Colesterolul: L-am împușcat pe Messenger?

Urmărit din: Ar putea fi îmbătrânirea o boală infecțioasă?

Timp de zeci de ani, am fost fixați asupra colesterolului ca factor major care influențează sănătatea și mortalitatea umană. Este bine stabilit că colesterolul (de fapt, lipoproteinele care transportă colesterolul) vin în forme „bune” și „rele”, deoarece nivelurile relative ale acestor variante sunt predictive pentru boli de inimă. Colesterolul pare, de asemenea, să ia un rol central în Alzheimer, deoarece gena APOE este o lipoproteină care transportă colesterolul în creier.

Toate aceste dovezi au contribuit la ipoteza lipidică, care a subliniat o mare parte din politica de sănătate publică și dogma dietetică și a condus într-adevăr războiul inițial dintre dietele Hi-Carb și Hi-Fat. Dovada acumulată este puternică, dar ce se întâmplă dacă blamăm din greșeală gena noastră naturală a corpului atunci când ar putea fi prezent ceva mult mai rău?

Ce se întâmplă dacă nu colesterolul, dar altceva poartă aceste lipoparticule? În ultimul nostru episod plin de suspans, am analizat zeci de ani de literatură care demonstrează legături între mai multe infecții virale comune și dezvoltarea atât a bolilor de inimă cât și a Alzheimerului. Cu doar câteva zile în urmă, au fost publicate dovezi și mai uluitoare care demonstrează că amiloid-beta în creier are un rol important în stoparea răspândirii virusului herpes de la neuron la neuron.

Astăzi, ne vom arunca în adâncime în conexiuni și mai uimitoare care provoacă unele dintre cele mai profunde și îndelungate dogme ale noastre.

Intrarea în celulă

Această figură extraordinară, luată dintr-o recenzie excelentă pe toată calea

La fel ca un virus computerizat, un virus biologic trebuie să intre în gazda sa fără a fi detectat. Ce cale mai bună decât să intri chiar în ușa din față cu o deghizare inteligentă? În securitatea computerului, acest lucru se întâmplă tot timpul, ca un e-mail cu aspect nevinovat, care poate rupe o întreagă democrație.

În cazul bolilor umane, un exemplu profund interesant al acestui fenomen este virusul Hepatitei-C (VHC). Când se replică, se împachetează într-o particulă de lipoproteină cu densitate joasă (LDL), formând o „lipoviralparticula”. Aceste pachete intră apoi în celule prin calea endocitică normală, care este utilizată pentru a livra colesterolul la toate celulele corpului nostru, prin acostarea la receptorii dintr-o regiune specială a membranei celulare cunoscută sub numele de „plută de membrană”.

Hepatita C literalmente se înglobează în interiorul unei particule LDL (colesterolul rău) prin legarea la APOE. Ce alte virusuri ar putea împărtăși acest același mecanism? Figura din această lucrare.

În mod uimitor, o parte a răspândirii Hepatitei C depinde de proteina APOE, care este cea mai importantă asociere genetică cu Alzheimer. S-a dovedit că APOE schimbă de la lipoparticule cu particule lipovirale infectate virale, iar atunci când se întâmplă, particula lipovirală este mai capabilă să evite sistemul imunitar. APOE pare, de asemenea, să joace un rol important în dezvoltarea cancerului de ficat după infecția cu hepatita B, iar genotipul APOE influențează acest risc. APOE, în acest caz, servește ca un secret secret convingător de mustăți atât pentru virusurile Hep-C, cât și pentru HepB ... ..

Încă o diagramă kewl dintr-o publicație la fel de kewl

Din fericire, virusul hepatitei C are o incidență relativ rară de 1 la 100 de persoane din SUA. Hepatita B este mai frecventă și este prezentă în 4 din 1000 în SUA. Rinovirusul uman este totuși cauza răcelii comune pe care cu toții o prindem enervant din când în când. Total inofensiv, nu?

Figurați din această recenzie excelentă

Ei bine, rinovirusul exploatează în mod specific receptorul lipoproteinei cu densitate foarte mică (vLDLR), intrând eficient în celulele țintă prin aceeași ușă frontală. Odată ce capsula virală se leagă, exploatează mașinile endocitice ale celulelor pentru a intra în celulă și a începe replicarea. Acest trafic endosomal apare și la plute membranare.

În timp ce majoritatea dintre noi nu iau serios infecții respiratorii, cum ar fi gripa sau răceala obișnuită, trebuie menționat că riscul de a avea un atac de cord crește de 14 ori în săptămânile care înconjoară astfel de infecții!

În ultimul timp, însă, virusul herpes simplex a atras toată atenția ca o posibilă cauză a bolii Alzheimer și, așa cum am discutat data trecută, virusurile herpetice s-au dovedit de zeci de ani ca fiind cauzatoare de ateroscleroză. S-a demonstrat, de asemenea, că virusurile herpetice se leagă de mai multe lipoproteine ​​cu afinitate ridicată și că exploatează în mod special particule LDL oxidate pentru a infecta celulele endoteliale ale vaselor de sânge. În creier, Herpes-Simplex-Virus-1 s-a dovedit că se leagă de APOE și APOE este cea care permite traficul de lipoproteine ​​în celule.

Ieșirea din celulă

La fel ca virusurile computerizate, virușii biologici trebuie să adopte o abordare delicată atunci când exploatează o gazdă. Acestea trebuie să evite detectarea de către gazdă pentru a împiedica un mecanism antivirus să-l strice. De asemenea, trebuie să evite uciderea gazdei în întregime sau nu vor prolifera. Cei mai de succes viruși, fie digitali, fie biologici, sunt cei care evită detectarea, pândesc în gazda lor compromisă și se răspândesc cât mai eficient.

Așa cum s-a discutat data trecută, virusurile biologice evadează sistemul complementului și optimizează aparatura metabolică celulară pentru a crește rata de răspândire a acestora. Mai mult, cei mai buni virusuri biologice au evoluat pentru a ieși din celulele noastre cât mai eficient, fără a le omorî.

Așa arată virusul gripei atunci când porneste dintr-o plută membranară. Figura preluată din această hârtie complet nesimțitoare

Pentru a realiza acest lucru, numeroși viruși au evoluat capacitatea de a se „muta” din membranele celulare, în principal la locul plutei membranare, unde un conținut ridicat de colesterol permite membranei să fie extrem de flexibile. Pentru o prezentare detaliată a acestor mecanisme împărtășite de o mulțime de tulpini virale, aceste două lucrări reprezintă resurse excelente.

Având în vedere că mai mulți viruși par să intre în celulă la plutele de membrană, ieșiți din celulă prin „înmugurirea” din plutele membranei și exploatează legarea atât a lipoproteinelor cât și a receptorilor de lipoproteine ​​pentru a se deplasa cu ușurință în jurul corpului și a evada sistemul imunitar, este de mirare că nivelurile acestor lipoproteine ​​pot influența sănătatea și bolile? Într-adevăr, unele studii au arătat că medicamentele care scad colesterolul pot inhiba răspândirea unor virusuri.

Conexiunile Alzheimer

Din această hârtie răutăcioasă

Alzheimer este o boală care este asociată cu acumularea a două proteine ​​specifice: beta amiloid și fosforilat Tau. Cu publicația recentă interesantă care demonstrează că Beta-Amyloid funcționează ca o capcană pentru particulele virale Herpes, merită discutat de unde provine beta-amiloidul. Proteina beta amiloidă este secretată în principal la locul plutelor de membrană, iar pe măsură ce proteinele formează agregate, acestea mențin o legătură strânsă de aceste plute prin interacțiuni cu lipidele specializate din care sunt compuse, în principal, ganglioside.

În timp ce acumularea de beta-amiloid între neuroni a fost primul semn distinctiv pe care Alois Alzheimer l-a observat inițial, acumularea unei proteine ​​fosforilate numită Tau a primit multă atenție datorită formării sale de „încurcături neurofibrilare” în cadrul neuronilor. Funcția principală a Tau este, totuși, să regleze stabilitatea microtubulilor din celule, care sunt utilizate pentru transportul mărfii în jur, printre multe alte funcții.

Microtubulii din neuroni sunt critici pentru transportul lucrurilor de-a lungul lungimilor axonilor, iar proteinele motorii permit mișcarea lucrurilor în ambele direcții. Transportul antograd mută lucrurile spre sinapsă la capătul unui axon, în timp ce transportul retrograd mută lucrurile înapoi în corpul celulei. În afecțiunile neurodegenerative, o temă comună pare a fi defecte ale acestui sistem de trafic, posibil mediat atunci când Tau nu-și mai poate face treaba.

Se pare că semnalizarea retrogradă este principalul mecanism prin care virusurile Herpes și Rabies infectează sistemul nervos. Ei călătoresc în mod specific înapoi prin circuite neuronale, pe care mulți din literatura de specialitate și-au propus-o ca explicație pentru cum ar putea să intre în creier din periferie. Acest transport este facilitat în mod activ de proteinele motorii care transportă particule de virus de-a lungul microtubulilor.

Și aceasta este partea în care propun ceva cu dovezi zero pentru a o susține: Ar putea fi hiperfosforilarea Tau o încercare a celulei de a opri progresul unui virus? În mod alternativ, hiperfosforilarea Tau ar putea fi un mecanism pe care îl folosesc virușii pentru a eficientiza transportul axonal? Interesant, sa demonstrat în urmă cu ani că infecția cu herpes face ca Tau să devină hiperfosforilat. În ciuda acestei constatări, dovezi ale funcției lui Tau în reglarea transportului axon au fost amestecate, dar experimentele nu par să se fi concentrat pe ipoteza virală.

Înapoi la îmbătrânire biologie

Întrucât bolile de inimă și Alzheimer sunt considerate amândouă boli de îmbătrânire, este util să revizuim înțelegerea celulară a ceea ce este îmbătrânirea. Îmbătrânirea are multe caracteristici „caracteristice”, dar un model dominant se concentrează pe o stare pe care o numim senescență replicativă celulară, în care o celulă devine permanent incapabilă să se dividă. Se presupune că acesta este un mecanism de apărare împotriva cancerului, dar s-a demonstrat că celulele senescente secretă o varietate de molecule inflamatorii care pot îmbolnăvi un întreg țesut. De asemenea, s-a arătat în modelele de mouse că eliminarea acestor celule în vârstă poate spori durata de viață cu până la 35%! Nu este surprinzător că găsirea de medicamente care ucid în mod specific celulele senescente a devenit o industrie în plină expansiune. (A se vedea Unity Biotechnology)

Așa cum am discutat în ultimul nostru episod (mergi citit, serios!), Un marker comun pentru senescența celulară este gena p14 / p16, care este asocierea genetică de top pentru bolile de inimă și funcționează în mod special pentru a îngheța ciclul celular între G / S tranziții. Această cale de verificare a ciclului celular este exploatată de numeroși viruși pentru a maximiza replicarea și a minimiza moartea celulelor, inclusiv HSV-1.

Al doilea marker comun pentru senescența celulară care a fost îmbrățișat de comunitatea de cercetare îmbătrânită este activitatea unei „Senescențe asociate Beta Galactosidază”. Timp de mai mulți ani, acesta a fost utilizat ca un marker de încredere pentru colorarea celulelor senescente, dar în final a fost urmărit către o genă specifică GLB1, care este o enzimă lizozomică beta-galactosidaza. Rare mutații în această genă provoacă GM1-gangliosidoza, o boală în care gangliozidele GM1 se acumulează în creier. Vă puteți aminti GM1, este considerată principala lipidă distinctivă conținută în plutele de membrană.

Grupul de lipide GM1 este compus dintr-un zahăr galactozic și un zahăr special numit acid N-acetilneuraminic, care se mai numește „Sialic Acid”. Mai multe virusuri, inclusiv gripa, se leagă în mod specific la moleculele GM1 la aceste grupuri de cap. În mod ironic, virusurile gripale exploatează o enzimă care degradează acidul neuraminic, neuraminidaza, pentru a facilita această legare și a permite intrarea celulelor. Versiunea acestei proteine ​​este „N” în denumirile de tulpini de gripă, cum ar fi „H5N1”.

Având în vedere că în ultima noastră scriere, am discutat despre modul în care expresia p14 / p16 și blocarea ciclului celular pot fi exploatate de infecții virale, s-ar putea ca supraexpresia beta-galactosidazei asociate cu senescența să fie o apărare antivirală la fel de importantă. Prin degradarea populației de gangliozide GM1 într-o celulă, acest lucru poate limita intrarea virală în același mod în care agregatul de beta-amiloid poate împiedica exportul prin legarea la fața externă a celulei.

Această a doua legătură între senescența celulară și replicarea virală necesită urmărire și, de preferință, comunicarea între câmpul îmbătrânirii și câmpul virologic.

============ În închidere

Am blamat inutil bunul nostru prieten LDL, care a fost întotdeauna acolo pentru a oferi colesterol țesuturilor periferice care au nevoie? Este posibil să am devenit mult prea fixați pe răspunsuri simple pentru explicarea tuturor problemelor noastre comune de sănătate și, prin urmare, să fim obsedați de soluții simple (cum ar fi dieta cu conținut scăzut de carbohidrați sau cu conținut scăzut de grăsimi), când de fapt ar trebui să ne concentrăm pe explicații mai nuanțate. pentru ce ne omoară?

Poate ar trebui să încetăm să tragem mesagerul și, în timp ce suntem la el, să nu mai dăm vina pe persoanele bolnave pentru alegerile lor alimentare?

================

Rorty: nu am decât amintiri proaste despre aceste lipoproteine ​​Mick. De fiecare dată când apar, se pare că ateroscleroza se dezvoltă și un atac de cord în cele din urmă strică totul.
Mick: Asta din cauza paraziților Rorty! Acești viruși se ascund în propriile lipoproteine ​​pentru a ne strecura în jurul corpului. Ne-au convins chiar să ne atacăm propriii prieteni, prin reacții autoimune!
Să mergem, avem multe dintre noi lipoparticule sănătoase pentru exterminare.

=================